Nata a Catania, ma cresciuta nel vicino comune di Aci Castello, ha frequentato il locale liceo classico Mario Cutelli. Ha esordito come scrittrice nel 2003, a soli 17 anni, con il romanzo erotico-semiautobiografico 100 colpi di spazzola prima di andare a dormire, diventato in breve tempo uno straordinario successo editoriale, nella storia dell'editoria italiana bissato soltanto dal successo riscontrato dal romanzo autobiografico Volevo i pantaloni della sua corregionale Lara Cardella nel 1989. A dicembre del medesimo anno, il romanzo era distribuito in 42 nazioni.
Nel 2005, Melissa Panarello pubblica il suo secondo romanzo, L'odore del tuo respiro. Nello stesso anno è tratto un film dal suo primo libro, intitolato Melissa P., prodotto da Francesca Neri e diretto da Luca Guadagnino, da cui però la giovane autrice prese polemicamente le distanze, non riconoscendola come un'opera conforme alla poetica del testo originale.
Nell'aprile del 2006, pubblica la sua terza opera, In nome dell'amore: il libro, redatto come una sorta di lettera aperta al cardinale Camillo Ruini (all'epoca presidente della CEI), si pone come un libello contro la Chiesa cattolica e la sua ingerenza nella politica dello Stato italiano.
Nel 2010 pubblica il suo quarto libro, il romanzo Tre, il primo ad essere pubblicato con Giulio Einaudi Editore dopo la rottura con il precedente editore Fazi. Dal settembre dello stesso anno partecipa al programma Victor Victoria, trasmesso su La7, assieme alla conduttrice Victoria Cabello, la cantante Arisa e la comica Geppi Cucciari. Dal 2011 cura la rubrica di astrologia per il settimanale Grazia. Il 20 gennaio del 2011 debutta come inviata speciale della trasmissione di Italia Uno, Mistero. Ha, nel mentre, collaborato in qualità d'editorialista ed opinionista con i settimanali e quotidiani Sette, Max, Gli Altri, Il Fatto Quotidiano, Il Giornale.
Ancora nel 2011 pubblica il suo sesto libro, In Italia si chiama amore, un libro-inchiesta sul sesso e gli italiani nata dalla collaborazione con il periodico Sette, e, nel febbraio dello stesso anno, con la collaborazione della street artist e pittrice romana Alice Pasquini, realizza il romanzo grafico Vertigine. Nel 2013 ha pubblicato il suo quarto romanzo, La bugiarda, con Fandango. Sulla falsariga della sua scoperta vocazione d'astrologa, nel 2014 da invece alle stampe il suo libro 2015 - Un anno d'amore, oroscopo sentimentale per ragazze sveglie, un compedio d'oroscopi per l'anno venturo imperniato sul tema dell'amore e del sesso, come da consuetudine dell'autrice, rivolto essenzialmente ad un pubblico femminile.
Nel febbraio 2015 è stata una dei concorrenti della decima edizione del reality show L'isola dei famosi, in onda su Canale 5. È uscita dopo 22 giorni nel corso della quarta puntata con il 62% dei voti.
Ha partecipato al docu-film Lunàdigas, uscito nelle sale cinematografiche italiane nel 2016, con una sua testimonianza sulla scelta di non avere figli.
Nell'ottobre del 2019 partorisce a Roma - città dove risiede da anni ormai - il suo primo figlio Cosmo, avuto con il compagno Matteo Trevisani; dall'esperienza del parto trae ispirazione per la stesura del suo quinto romanzo, Il primo dolore, pubblicato per la milanese La nave di Teseo.
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