La narrazione del libro è affidata al "Capo" Bromden, paziente in un ospedale psichiatrico, un gigante "mezzosangue indiano"[3] dal carattere mite, con seri problemi mentali, che si rifiuta di parlare, si richiude in sé stesso, ed è pertanto ritenuto sordomuto. Il racconto di Bromden si concentra principalmente sulle bizzarrie del ribelle Randle Patrick McMurphy, detenuto per aggressione e gioco d'azzardo, che per sottrarsi alla prigione finge l'infermità mentale al fine di scontare la sua pena in ospedale. La capoinfermiera Mildred Ratched governa il reparto con pugno di ferro e con scarsa supervisione, aiutata nella gestione dai suoi tre assistenti diurni e da alcuni medici.
McMurphy, che è anche capitano della squadra di pallacanestro del reparto, mostra costantemente la sua ostilità nei confronti dell'infermiera Ratched, commentandone spesso con gli altri pazienti l'aspetto fisico e facendo di tutto per stravolgere la routine del reparto: incita, ad esempio, gli altri pazienti ad una votazione per poter guardare le partite di baseball in televisione e organizza una battuta di pesca in alto mare non supervisionata. Uno degli episodi catartici della narrazione avviene a seguito del fallimento di McMurphy nel sollevare un pesante pannello di controllo nella stanza in disuso per l'idroterapia (chiamata la "stanza della vasca"). La noncuranza con la quale egli reagisce all'evento (un semplice «Ci ho provato, però»), è d'ispirazione per il resto dei pazienti, che iniziano a farsi valere nei confronti dell'infermiera Ratched, ribellandosi invece di lasciare che lei gestisca ogni aspetto delle loro vite.
Il "Capo" si confida con McMurphy, rivelandogli di essere in grado di parlare e sentire. Dopo la battuta di pesca, si verificano dei disordini, per i quali McMurphy ed il "Capo" vengono puniti con sessioni di elettroshock, ma anche questo trattamento non riesce a mitigare il comportamento turbolento di McMurphy.
Una notte, dopo aver corrotto l'assistente notturno, McMurphy fa entrare di nascosto due prostitute nel reparto e forza la serratura della stanza dei medicinali per rubare lo sciroppo contenente codeina e, più tardi, altri farmaci psichiatrici. McMurphy persuade una delle due ragazze a sedurre Billy Bibbit, un paziente molto timido, dal comportamento infantile, affetto da una forte balbuzie e privo di esperienza con le donne, perché gli faccia perdere la verginità. Nonostante McMurphy abbia programmato la sua fuga prima dell'inizio del turno giornaliero, lui ed altri pazienti si addormentano dimenticandosi di pulire il disastro causato dai bagordi del gruppo e il personale della mattina trova il reparto nel caos. L'infermiera Ratched scopre Billy e la prostituta, parzialmente vestiti, e lo rimprovera. Billy si fa valere per la prima volta, rispondendole senza balbettare. Dopo che Ratched minaccia di rivelare a sua madre ciò che ha visto, Billy ha una crisi nervosa e, lasciato solo nell'ufficio del medico, si toglie la vita tagliandosi la gola. L'infermiera Ratched incolpa McMurphy per la morte di Billy, il quale si infuria per quanto successo e si scaglia su di lei nel tentativo di strangolarla, strappandole l'uniforme e scoprendole le mammelle davanti a pazienti ed inservienti, che stavano assistendo alla scena. McMurphy viene bloccato e trasferito nel reparto degli "Agitati".
L'infermiera Ratched rimane per una settimana in infermeria, periodo durante il quale molti dei pazienti vengono trasferiti in altri reparti o dimessi dall'ospedale. Al suo ritorno non è più in grado di parlare ed è così privata del suo più potente strumento di potere sui pazienti. Bromden, Martini e Scanlon sono gli unici pazienti rimasti ad aver partecipato alla gita in barca e McMurphy viene riportato nel reparto. Gli è stata praticata la lobotomia e si trova in uno stato vegetativo: è inespressivo ed incapace di muoversi. In un gesto di pietà, il "Capo" soffoca McMurphy con un cuscino durante la notte, prima di scagliare il pannello di controllo (che McMurphy non era riuscito ad alzare) nella "stanza della vasca" contro una finestra, fuggendo così dall'ospedale.
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